Os epidemiologistas entre dois muros: o mundo biológico e o mundo financeiro – Doenças infecciosas emergentes e re-emergentes: o perpétuo desafio (Conferência em memória de Robert H. Ebert em 2005) (1/2). Por Anthony S. Fauci

Da história impensável da descoberta da vacina contra o Ébola ao Covid 19

Seleção e tradução de Júlio Marques Mota

N.E. Dada a extensão deste texto, publicamo-lo em duas partes.

Conferência em memória de Robert H. Ebert em 2005 – Doenças infecciosas emergentes e re-emergentes: o perpétuo desafio (1ª parte)

 Por Anthony S. Fauci

Relatório de 26/10/2006 publicado por  (ver aqui)

 

(1ª parte)

Nesta conferência de 2005 em memória de Robert H. Ebert, Anthony S. Fauci escreve sobre o perpétuo desafio das doenças infecciosas emergentes e re-emergentes. Ele centra-se em algumas das lições aprendidas quando os clínicos combatem doenças infecciosas, e como a próxima geração de medicos e investigadores poderá criar a partir dessa experiência à medida que enfrentam o desafio de superarem os micróbios que continuarão a afligir a humanidade.

Em 1963, o respeitado médico e antropólogo T. Aidan Cockburn, num livro chamado The Evolution and Eradication of Infectious Diseases, fez esta declaração:

Podemos esperar com confiança um grau considerável de liberdade contra doenças infeciosas, numa altura não muito distante no futuro. De facto … parece razoável prever que dentro de algum tempo mensurável … todas as principais infeções terão desaparecido.(1)

Cinco anos mais tarde, o cirurgião geral dos EUA observou que poderia ser possível com intervenções tais como antibióticos e vacinas “fechar o livro” sobre doenças infeciosas e transferir os recursos de saúde pública para doenças crónicas. (2)

Na altura, eu estava a terminar o meu internato médico no New York Hospital – Cornell Medical Center e estava a caminho dos Institutos Nacionais de Saúde para começar, de todas as coisas, uma bolsa em doenças infecciosas. Podem imaginar como me senti após vários anos de internato médico, preparando-me para uma subespecialidade em que os líderes de saúde pública me diziam indirectamente que eu estava a perder o meu tempo porque já não havia muito a fazer.

Contudo, mesmo os líderes de saúde pública podem cometer erros. Por volta dessa altura, havia relatos dispersos sobre uma doença degenerativa muito estranha entre os africanos que era relatada pelos missionários. Percebemos agora que estes eram os primeiros casos de uma nova doença infecciosa emergente: O VIH/SIDA. Hoje em dia, o VIH/SIDA e outras doenças infecciosas continuam a representar uma ameaça substancial em todo o mundo.

De acordo com o Relatório da Organização Mundial de Saúde de 2004, as doenças infecciosas foram responsáveis por cerca de 26% dos 57 milhões de mortes a nível mundial em 2002 (3). Coletivamente, as doenças infecciosas são a segunda principal causa de morte a nível mundial, a seguir às doenças cardiovasculares, mas entre os jovens (aqueles com menos de 50 anos) as infeções são esmagadoramente a principal causa de morte. Além disso, as doenças infecciosas representam quase 30% de todos os anos de vida ajustados por incapacidade (DALYs), que refletem o número de anos saudáveis perdidos por doença.(3)

Entre as doenças infecciosas em todo o mundo existe a matriz de base das doenças infecciosas, que constitui uma ameaça permanente. Depois há doenças que ocorrem de forma intermitente, algumas como pequenas manchas no ecrã do radar e outras como grandes questões de saúde pública. A dada altura, todas as doenças da matriz têm sido doenças emergentes. Mas depois de algum tempo tornam-se tão arreigadas que são consideradas parte da matriz de base e não doenças emergentes ou reemergentes. Assim, à medida que erradicamos doenças como a poliomielite e a varíola, algo mais emerge e toma o seu lugar. Esta é a natureza do perpétuo desafio das doenças infecciosas, como se afirma no título deste artigo.

Gostaria agora de discutir algumas das lições que aprendemos no combate às doenças infecciosas e como a próxima geração de médicos e investigadores poderá aproveitar a nossa experiência ao enfrentar o desafio de vencer os micróbios que continuarão a afligir a humanidade.

O que quero dizer com uma doença recentemente emergente? Uma doença recentemente emergente é uma doença que nunca foi reconhecida antes. O VIH/SIDA é uma doença recentemente emergente, tal como a síndrome respiratória aguda grave (SARS), a encefalite do vírus Nipah, e a variante da doença de Creutzfeld-Jakob (vCJD) (ver Figura 1).

As doenças que re-emergem, ou ressurgem, são aquelas que existem há décadas ou séculos, mas que voltaram de uma forma diferente ou num local diferente. Exemplos são o vírus do Nilo Ocidental no hemisfério ocidental, a varíola macaco nos Estados Unidos, e a dengue a ressurgir no Brasil e noutras partes da América do Sul e a entrar nas Caraíbas. As doenças deliberadamente emergentes são aquelas que são intencionalmente introduzidas. São agentes do bioterrorismo, sendo o mais recente e importante exemplo disso o antraz. Doenças emergentes, reemergentes e deliberadamente emergentes são todas tratadas de forma muito semelhante do ponto de vista da saúde pública e científico.(4)

Múltiplos fatores, incluindo o desenvolvimento económico e o uso da terra, a demografia e o comportamento humano, e as viagens e o comércio internacionais, contribuem para a emergência e reemergência de doenças infecciosas (5). Quase todos estes fatores refletem, em alguma medida, a invasão da civilização humana no ambiente e nas espécies microbianas que habitam o nosso ambiente. A espécie humana vive num equilíbrio delicado com as espécies microbianas; existe uma tensão sempre presente entre as duas. Se perturbarmos este equilíbrio, os micróbios quase sempre descobrem uma forma de contrabalançar o efeito. A doença de Lyme surgiu à medida que desenvolvemos a terra perto das florestas; mudanças na estrutura social e no comportamento humano contribuíram para o aparecimento do VIH/SIDA; e a varíola macaco surgiu nos Estados Unidos quando as pessoas começaram a adotar animais de estimação exóticos, como os ratos da Gâmbia.

Aproximadamente 75% dos agentes patogénicos emergentes são zoonóticos (6), ou seja, comunicados pelos animais aos seres humanos. Quando os seres humanos invadem uma floresta tropical, ficam expostos a vírus e outros micróbios que de outra forma não teriam encontrado. VIH/SIDA, gripe aviária, varíola macaco, Nipah, SARS e Ébola são o resultado, em maior ou menor grau, de interacções com animais que levaram ao aparecimento e reemergência de doenças mortais.

Duas características fundamentais dos micróbios permitem-lhes contornar as nossas tentativas de os controlar. Enquanto as gerações humanas se sucedem aproximadamente de duas em duas décadas, as dos micróbios ocorrem em minutos, o que lhes permite replicarem-se rapidamente. Os micróbios também podem sofrer mutações a cada ciclo de replicação. A sua capacidade de replicação e mutação dá-lhes a vantagem de contornar seletivamente as intervenções humanas, sejam elas antimicrobianas, vacinas, ou medidas de saúde pública.

Na nossa batalha contra os micróbios, dispomos de vários fatores no nosso arsenal. Antes de mais, temos um intelecto e uma vontade. Utilizamo-los para implementar medidas de saúde pública, investigação biomédica, e avanços tecnológicos. Na essência, a espécie humana usa o seu intelecto e vontade de conter, ou pelo menos atingir um equilíbrio com espécies microbianas que dependem de genes, replicação e mutação.

A investigação fundamental está subjacente a quase tudo o que fazemos no estudo e resposta a doenças infecciosas. Desde a compreensão da patogénese, fatores de virulência, padrões de transmissão, e suscetibilidade do hospedeiro até ao desenvolvimento de novas tecnologias e contramedidas tais como vacinas, terapêuticas, e diagnósticos, a investigação fundamental é uma componente essencial da nossa missão.

Em particular, os avanços em genómica [ramo da genética que estuda o genoma completo de um organismo (sequência completa do DNA ou apenas o mapeamento de uma escala genética menor)] e proteómica [análise global e em larga escala dos Proteomas, que são o conjunto de proteínas e suas isoformas expressas em numa amostra biológica, ou seja, em um organismo, tecido, biofluido ou célula] ajudaram-nos a compreender melhor os mecanismos da patogénese [modo como os agentes etiopatogénicos agridem o nosso organismo e os sistemas naturais de defesa reagem, surgindo mesmo assim, lesões e disfunções das células e tecidos agredidos, produzindo-se a doença], imunidade do hospedeiro, e resistência aos medicamentos e estão a ajudar-nos a identificar novos alvos de medicamentos e a desenvolver novas vacinas e capacidades de diagnóstico. Os progressos na química sintética, robótica, e modelagem por computador estão a levar a avanços na conceção de fármacos, rastreio de alto rendimento, e modelos preditivos de transmissão de doenças. Os desenvolvimentos na epidemiologia molecular e genética estão a ajudar-nos a compreender a virulência patogénica, padrões de transmissão, e suscetibilidade do hospedeiro. Isto é particularmente importante em HIV /SIDA e gripe aviária porque podemos rastrear a evolução de diferentes subtipos virais através dos continentes. Finalmente, a tecnologia da informação dá um contributo importante para todos os aspetos da investigação de base e aplicada (7).

A genómica e a proteómica têm desempenhado um papel fulcral na investigação básica em doenças infecciosas. Atualmente, um micróbio desconhecido pode muitas vezes ser identificado e sequenciado num espaço de dias (8). Esta capacidade de sequenciamento rápido ajuda a iluminar os fatores de virulência e os mecanismos patogénicos, bem como os fatores de imuno-evasão, os receptores, e os antigénios imunodominantes para desenvolver vacinas. A capacidade de sequenciar e anotar micróbios tomou agora o seu lugar na linha da frente da forma como lidamos com as infecções emergentes e reemergentes. Gostaria agora de examinar algumas destas doenças.

HIV/SIDA

O HIV SIDA foi descrito pela primeira vez na literatura científica em Junho de 1981 (9), (10). Uma vez que a pandemia de SIDA tem agora mais de 20 anos, em breve será considerada uma das doenças de matriz fundamental. No entanto, em 1981, tratava-se verdadeiramente de uma doença emergente. Como ilustrado na Figura 2, cerca de 40 milhões de pessoas em todo o mundo estão atualmente infetadas com o HIV , dois terços dos quais vivem na África Subsariana. (11)

Em 2004, três milhões de pessoas morreram de SIDA e quase cinco milhões de adultos e crianças ficaram infectados com o HIV; 90% das novas infecções ocorrem nos países em desenvolvimento (11).

Quando o HIV/SIDA surgiu pela primeira vez, houve muitos mal-entendidos. Inicialmente medimos o tempo desde a infeção até às manifestações da doença em meses ou muito poucos anos. Agora parece que sem terapia há um período de tempo médio de 10 anos antes do desenvolvimento avançado da doença do HIV ou da SIDA. Assim, os doentes que foram identificados pela primeira vez em 1981 tinham provavelmente sido infetados com o HIV durante muitos anos antes de desenvolverem sintomas da doença avançada.

Apesar da atual concentração da carga da doença na África subsaariana, a Ásia será provavelmente o próximo epicentro desta doença. Atualmente, cerca de cinco milhões de pessoas na Índia estão infetadas com o HIV, mas isso representa menos de 1 por cento da população adulta. No Botswana, 37 por cento da população adulta está infetada, mas a população é de apenas 1,6 milhões (12), (13). Se a taxa de prevalência na Índia, que tem uma população total de mais de mil milhões, se aproximasse do que estamos a ver em África, o impacto seria enorme.

No nosso próprio país, ficámos um pouco entorpecidos com a pandemia de HIV /SIDA. Dei recentemente uma palestra a alguns estudantes de uma faculdade em Washington, D.C., e apercebi-me de que quase ninguém mais na sala tinha nascido quando o HIV surgiu. Para eles, o HIV/SIDA acabou por se tornar parte da paisagem. Nos Estados Unidos, cumulativamente, tivemos quase um milhão de diagnósticos de SIDA, 525.000 mortes, e cerca de um milhão de pessoas que vivem com infeção pelo HIV, metade das quais não foram testadas, não foram tratadas, ou ambas as coisas (14). A questão sobre que realmente há que refletir quanto ao HIV/SIDA nos Estados Unidos são as 40.000 novas infecções que ocorrem todos os anos. Em meados dos anos 80, o número de novas infecções por ano atingiu um pico de 150.000, depois através de esforços de prevenção caiu para um patamar de cerca de 40.000, o que ainda é um nível inaceitável (15). A demografia das novas infeções por HIV mudou. Um por cento das novas infeções ocorreu nas mulheres nos anos 80, mas hoje em dia mais de um quarto das novas infeções encontram-se entre as mulheres. Metade de todas as novas infeções ocorrem hoje em dia em pessoas com menos de 25 anos de idade, e as taxas de infeção são significativamente mais elevadas entre as minorias, particularmente entre afro-americanos e hispânicos (14).

Apesar destes desafios, muito tem sido feito na luta contra o HIV/SIDA. Um dos grandes triunfos do nosso investimento na investigação biomédica básica é o desenvolvimento de potentes medicamentos anti-retrovirais que prolongaram e melhoraram a vida dos indivíduos infetados pelo VIH. O modelo de investigação da SIDA serve como um paradigma válido para a abordagem de outras doenças de importância global. Quando se investem recursos adequados no ataque a um problema, obtêm-se resultados, como evidenciado pelos mais de 20 medicamentos que foram aprovados pela Food and Drug Administration para o tratamento do HIV/SIDA. Como mostra a Figura 3, assistimos a um declínio dramático das mortes por SIDA nos EUA desde meados da década de 1990, quando foi introduzida a terapia anti-retroviral combinada (ART). No entanto, à medida que menos pessoas morrem e 40.000 pessoas são infetadas todos os anos, o número de pessoas que vivem com SIDA continua a aumentar.

Os doentes com SIDA noutros países não conheceram a mesma sorte. Dos estimados 6,5 milhões de pessoas de rendimentos baixos e médios noutros países que necessitam de tratamento, a maioria dos quais vive na África subsaariana, apenas 15% estão a receber medicamentos anti-retrovirais (16). No entanto, estamos a fazer alguns progressos. Há dois ou três anos atrás, apenas 1% das pessoas necessitadas nos países em desenvolvimento eram tratadas. Progredimos do tratamento de 5.000 a 10.000 pacientes para o tratamento de 970.000 a nível mundial, como resultado de um esforço muito agressivo do Fundo Global de Luta contra a SIDA, Tuberculose e Malária e do Plano de Emergência do Presidente para o Alívio da SIDA (PEPFAR) (16). O programa do presidente, que visa prevenir 7 milhões de infecções, tratar 2 milhões de pessoas, e cuidar de 10 milhões de pacientes, está a ter bons efeitos. Em 31 de Março de 2005, 235.000 pessoas em 15 países, mais de metade das quais mulheres, estavam a receber ART através do PEPFAR. No entanto, é importante perceber que estas pessoas precisam de ser tratadas para toda a vida. A menos que abrandemos a taxa de novas infecções pelo HIV, o tratamento continuado de um número significativo de doentes com SIDA em todo o mundo não será viável, nem logística nem financeiramente. Isto leva-nos à questão da prevenção do HIV.

Muitas vezes perdemos de vista o facto de que o HIV/SIDA é uma doença totalmente evitável. Existem múltiplas modalidades de prevenção, e algumas delas funcionam muito bem. As várias estratégias, nomeadamente educação, modificação de comportamento, tratamento de utilizadores de drogas, distribuição de preservativos, seringas limpas, programas de troca de seringas, microbicidas tópicos, terapia anti-retroviral, e abstinência, podem prevenir o HIV/SIDA, mas todas estas abordagens devem ser seguidas concomitantemente.

Num mundo perfeito, não precisaríamos de uma vacina contra o HIV/SIDA, mas não vivemos num mundo perfeito e as pessoas continuam a colocar-se a si próprias e aos outros em risco. Por conseguinte, é necessária uma vacina. O desafio científico de desenvolver uma vacina eficaz contra o HIV é formidável. Para cada outra grande doença infecciosa – mesmo as grandes assassinas e mutiladoras, como a varíola, a poliomielite e o sarampo – o corpo lida com os micróbios invasores na grande maioria das vezes sem uma vacina. Historicamente, apenas 25 a 30 por cento das pessoas infetadas com o vírus da varíola morrem; 70 a 75 por cento das pessoas infetadas com o vírus da varíola recuperam espontaneamente (17), (18). Da mesma forma, mais de 98 por cento das pessoas infectadas com o vírus da pólio nunca sofre complicações graves (19) ,(20). A razão é que o organismo tem a capacidade de, em última análise, montar uma resposta imunológica eficaz, geralmente uma resposta de anticorpos, para eliminar o micróbio.

Não há tal sorte com o HIV. Das mais de 60 milhões de pessoas infetadas com o HIV desde o início da epidemia, não há um único caso bem documentado de alguém que tenha eliminado completamente o vírus depois de ter tido uma infeção estabelecida (15). As culturas linfocitárias de pessoas que clinicamente se estão a sair muito bem ainda produzem o vírus. Mesmo para pessoas em terapia medicamentosa durante oito anos a nove anos, com cargas virais indetectáveis, o vírus pode ser cultivado a partir dos seus linfócitos (15). Para enfrentar os muitos obstáculos no desenvolvimento de vacinas contra o HIV, a Global HIV/AIDS Vaccine Enterprise foi proposta em 2003 e aprovada pela cimeira do G8 em Junho de 2004. A Empresa, um consórcio internacional de partes independentes, faz parte de um esforço para encorajar a comunidade científica global a prosseguir objetivos comuns utilizando estratégias complementares e para evitar fazer experiências sobrepostas ou repetitivas. O grupo internacional tem-se reunido regularmente desde o Verão de 2003 e desenvolveu um plano estratégico que está livremente acessível na Internet (21).

(continua)

Referências bibliográficas

1. Cockburn, T.A. 1963. The Evolution and Eradication of Infectious Diseases. Baltimore, MD: Johns Hopkins Press.
2. Garrett, L. 1994. The Coming Plague. New York: Farrar, Straus and Giroux.
3. World Health Organization. 2004. The World Health Report 2004 — Changing History. http://www.who.int/whr/2004/en/. Accessed on September 8, 2005.
4. Morens, D.M., G.K. Folkers, and A.S.Fauci. 2004. The Challenge of Emerging and Re-emerging Infectious Diseases. Nature 430:242–49.
5. Morse, S.S. 1995. Factors in the Emergence of Infectious Diseases. Emerging Infectious Diseases 1:7–15.
6. Taylor L.H., S.M. Latham, and M.E. Woolhouse. 2001. Risk Factors for Human Disease Emergence. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences 356:983–89.
7. Fauci, A.S. 2001. Infectious Diseases: Considerations for the 21st Century. Clinical Infectious Diseases 32:675–85.
8. Fraser, C.M., J.A. Eisen, K.E. Nelson, I.T. Paulsen, and S.L. Salzberg. 2002. The Value of Complete Microbial Genome Sequencing (You Get What You Pay For). Journal of Bacteriology 184:6403–05.
9. Centers for Disease Control and Prevention. 1981. Pneumocystis Pneumonia — Los Angeles. Morbidity and Mortality Weekly Report 30:250–52.
10. Centers for Disease Control and Prevention. 1981. Kaposi’s Sarcoma and Pneumocystis Pneumonia among Homosexual Men — New York City and California. Morbidity and Mortality Weekly Report 30:305–8.
11. UNAIDS. 2004. AIDS Epidemic Update. http://www.unaids.org/wad2004/EPI_1204_pdf_en/ EpiUpdate04_en.pdf. Accessed on September 8, 2005.
12. UNAIDS. 2004. UNAIDS at Country Level: Progress Report.
13. Central Intelligence Agency. 2005. The World Factbook 2005. http://www.cia.gov/cia/ publications/factbook/index.html. Accessed on September 8, 2005.
14. Centers for Disease Control and Prevention. 2004. Cases of HIV Infection and AIDS in the United States, 2003: HIV/AIDS Surveillance Report. http://www.cdc.gov/ hiv/stats/2003SurveillanceReport.pdf.
15. Fauci, A.S. 2003. HIV and AIDS: 20 Years of Science. Nature Medicine 9:839–43.
16. World Health Organization. 2005. Progress on Global Access to HIV Antiretroviral Therapy: An Update on 3 by 5. http://www.who.int/3by5/fullreportJune2005.pdf. Accessed on September 8, 2005.
17. World Health Organization. Smallpox Fact Sheet. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ smallpox/en/. Accessed on September 8, 2005.
18. Kasper, D.L., E. Braunwald, A.S. Fauci, S.L. Hauser, D.L. Longo, and J.L. Jameson, Eds. 2005. Harrison’s Principles of Internal Medicine: Microbial Bioterrorism, p. 1284. New York: McGraw Hill.
19. World Health Organization. Poliomyelitis Fact Sheet. http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs114/en/. Accessed on September 8, 2005.
20. Kasper, D.L., E. Braunwald, A.S. Fauci, S.L. Hauser, D.L. Longo, and J.L. Jameson, Eds. 2005. Harrison’s Principles of Internal Medicine: Enteroviruses and Reoviruses, page 114. New York: McGraw Hill.
21. PLoS Medicine. 2005. The Global HIV/AIDS Vaccine Enterprise: Scientific Strategic Plan. http://medicine.plosjournals.org/archive/1549-1676/2/2/pdf/10.1371_journal.pmed.0020025-S.pdf. Accessed on September 8, 2005.

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O autor: Anthony S. Fauci [1940 – ], médico, imunologista, investigador e cientista estadounidense, recebeu o seu grau de MD pela Cornell UniversityMedical College em 1966. Concluiu então o estágio no New York Hospital -Cornell Medical Center. Em 1968, ingressou nos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) como associado clínico no Laboratório de Investigação Clínica (LCI) do Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas (NIAID). Em 1974, tornou-se chefe da Secção de Fisiologia Clínica, LCI, e em 1980 foi nomeado chefe do Laboratório de Imunoregulamentação, cargo que ainda ocupa. Em 1984, o Dr.Fauci tornou-se director do NIAID, onde supervisiona uma extensa carteira de investigação básica e aplicada para prevenir, diagnosticar, e tratar doenças infecciosas e imuno-mediáticas, incluindo VIH/SIDA e outras doenças sexualmente transmissíveis; doenças de potenciais agentes de bioterrorismo; tuberculose; malária; doenças auto-imunes; asma; e alergias. O Dr. Fauci serve como um dos principais conselheiros da Casa Branca e do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA sobre questões globais da SIDA, e em iniciativas para reforçar a preparação médica e de saúde pública contra possíveis ataques bioterroristas futuros. O Dr. Fauci tem dado muitas contribuições para a investigação básica e clínica sobre a patogénese e tratamento de doenças imuno-mediadas. Foi pioneiro no campo da imunoregulação humana ao fazer uma série de observações científicas básicas que servem como base para a actual compreensão da regulação da resposta imunitária humana. Para além disso, o Dr. Fauci é amplamente reconhecido por delinear os mecanismos precisos através dos quais os agentes imunossupressores modulam a resposta imune humana. Ele desenvolveu terapias eficazes para doenças anteriormente fatais como a aspoliarterite nodosa, a granulomatose de Wegener, e a granulomatose linfomatóide. O trabalho do Dr. Fauci sobre o tratamento da poliarterite nodosa e da granulomatose de Wegener foi classificado como um dos avanços mais importantes na gestão de pacientes em reumatologia nos últimos 20 anos, tendo o Dr. Fauci feito contribuições seminais para a compreensão de como o vírus da SIDA destrói as defesas do corpo, levando à sua susceptibilidade a infecções mortais. Também delineou os mecanismos de indução da expressão do VIH por citocinas endógenas. Além disso, tem sido instrumental no desenvolvimento de estratégias para a terapia e reconstituição imunitária de doentes com esta doença grave, bem como para uma vacina destinada a prevenir a infecção pelo VIH. Ele continua a dedicar muito do seu tempo de investigação à identificação da natureza dos mecanismos imunopatogénicos da infecção pelo VIH e o âmbito das respostas imunitárias do organismo ao retrovírus da SIDA. Fauci é membro da Academia Nacional de Ciências, da Academia Americana de Artes e Ciências, do Instituto de Medicina (membro do conselho), da Sociedade Filosófica Americana, e da Academia Dinamarquesa Fiel de Ciências e Cartas, bem como de várias outras sociedades profissionais, incluindo o Colégio Americano de Médicos, a Sociedade Americana de Investigação Clínica, a Associação de Médicos Americanos, a Sociedade Americana de Doenças Infecciosas, a Associação Americana de Imunologistas, e a Academia Americana de Alergia, Asma e Imunologia. Escreve nos conselhos editoriais de muitas revistas científicas; como editor dos Princípios de Medicina Interna de Harrison; e como autor, co-autor, ou editor de mais de mil publicações científicas, incluindo vários livros de texto.