Os epidemiologistas entre dois muros: o mundo biológico e o mundo financeiro – “Contra todas as probabilidades”: A verdadeira história de como os cientistas de três continentes produziram uma vacina contra o Ébola (2/2). Por Helen Branswell

Espuma dos dias cientistas entre dois mundos

Da história impensável da descoberta da vacina contra o Ébola ao Covid 19

Seleção e tradução de Júlio Marques Mota

N.E. Dada a extensão deste texto, publicamo-lo em duas partes.

“Contra todas as probabilidades”: A verdadeira história de como os cientistas de três continentes produziram uma vacina contra o Ébola (2ª parte)

Helen Branswell Por Helen Branswell

Publicado por STAT News News em 07/01/2020 (ver aqui)

 

(2ª parte-conclusão)

Se dois ativos não tivessem chegado ao caminho dos investigadores, é quase certo que Ervebo nunca teria chegado a bom termo. Um dos ativos era dinheiro, o outro era um talento raro.

O ativo monetário era uma subvenção de 2 milhões de dólares concedida ao laboratório Winnipeg. A bolsa, apesar de ser uma gota no oceano quando se trata de investigação científica, foi duramente ganha. Feldmann e Steven Jones, que tinham feito muitos dos testes em animais no laboratório, tinham solicitado repetidamente o financiamento a agências governamentais dos EUA. Os seus pedidos foram repetidamente rejeitados.

De facto, todo o programa de agentes patogénicos especiais estava sempre sob o fogo cruzado dos contadores de feijões, ou seja, dos burocratas do governo. Todos os anos, durante o processo orçamental, Frank Plummer, director científico do Laboratório Nacional de Microbiologia de 2000 a 2014, era pressionado sobre a razão pela qual o Canadá precisava de trabalhar em agentes patogénicos como o Ébola. “Tive sempre de o defender, e nós estávamos sempre a lutar por dinheiro”, disse ele.

A subvenção foi concedida por um programa de defesa canadiano que financiava a investigação de ferramentas de combate ao bioterrorismo. A bolsa deveria ser utilizada para produzir lotes de testes de vacinas VSV de grau humano para o Ébola no Zaire, a espécie do vírus que tem sido a causa mais comum de surtos de Ébola.

A ideia era contratar um fabricante alemão, IDT Biologika, para produzir a vacina. Mas primeiro, o laboratório Winnipeg tinha de criar o material de arranque a partir do qual o pudesse fazer. Esse trabalho era laborioso e enfadonho, e caiu para o segundo ativo – Judie Alimonti, uma imunologista despretensiosa e cientista de laboratório dedicada à causa.

Entre outras tarefas, Alimonti teve de desenvolver testes para demonstrar que os materiais transferidos para a IDT não continham microrganismos que inadvertidamente contaminassem o produto. Quando a IDT produziu a vacina, enviou de volta os frascos para Alimonti, que realizou os testes para garantir que o material estava livre de agentes patogénicos.

“Judie fez isso. … Ela passou dois anos sozinha nisto, penso eu”, disse Kobinger. “Ela pôs todo o seu coração nisto”.

Alimonti, que morreu de cancro em 2017, adorou o projecto. Os seus antigos colegas descrevem-na como o herói não celebrado da vacina contra o Ébola.

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Ela era “uma cientista muito meticulosa e metódica”, disse Plummer, que supervisionou o projeto da vacina VSV depois de Feldmann e depois Jones terem deixado o laboratório Winnipeg.

De facto, se a IDT não tivesse já em mãos o material de base para fazer mais vacina, o tempo necessário para desenvolver material utilizável teria sido simplesmente demasiado grande quando uma crise ocorreu. E a vacina Ebola do laboratório Winnipeg teria perdido a oportunidade de atrair a necessária ajuda dos grandes para conseguir a vacina testada e eventualmente licenciada.

“Penso que provavelmente isso nunca teria acontecido”, disse Kobinger.

Depois de assegurar uma patente para o sistema de vacinas – e obter autorização da Wyeth Pharmaceuticals para utilizar a sua plataforma para produzir Ebola e outras vacinas contra a febre hemorrágica viral – o laboratório Winnipeg falou com uma variedade de empresas farmacêuticas, grandes e pequenas, à procura de um parceiro de desenvolvimento. O único interesse veio de uma pequena empresa chamada BioProtection Systems Corp., uma subsidiária da NewLink Genetics, uma biotecnológica que trabalha em vacinas contra o cancro.

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Heinz Feldmann (à esquerda) e Gary Kobinger a trabalharem num laboratório de testes Ebola fornecido pela Agência de Saúde Pública do Canadá durante um surto de 2007 em Luebo, RDC.CHRISTOPHER BLACK/WHO

O interesse da empresa  BioProtection Systems Corp. tinha pouco a ver com o Ébola, ou mesmo com plataformas de vacinas contra doenças infeciosas, que é o que os Sistemas da BioProtection estariam a licenciar. A empresa estava à procura de ativos para adicionar à sua carteira para gerar investimento de capital, recordou Jones. “Era uma decisão empresarial para eles que iria melhorar a sua carteira e facilitar a obtenção de financiamento para fazer o outro trabalho em que estavam interessados”, disse ele.

O negócio acabou por se revelar um roubo.

A NewLink concordou em pagar ao governo canadiano – que detinha oficialmente a patente – cerca de $156.000 por cada produto que desenvolvia. (Uma emenda alguns anos mais tarde aumentaria esse montante para cerca de $360.000). O governo canadiano também receberia royalties de algumas vendas, embora, na verdade, nunca se esperasse que esses royalties fossem significativos.

A empresa, que mais tarde seria absorvida por um fabricante de medicamentos chamado Lumos Pharma, nunca impulsionou o desenvolvimento da vacina contra o Ébola. Para todos os efeitos, não teria sido mais do que uma ideia científica a acumular pó numa prateleira.

E depois veio a crise do Ébola da África Ocidental.

O surto, que provavelmente começou em finais de 2013, tinha ares de ser um surto como os surtos de Ébola. No início, o pressuposto é que as pessoas que adoecem contraíram malária ou alguma outra doença. Depois, os trabalhadores da saúde adoecem. Finalmente, é feito um diagnóstico do Ébola.

A OMS relatou um surto de Ébola em “rápida evolução” no sudeste da Guiné a 23 de Março de 2014. Nessa altura, já havia 49 casos e 29 mortes, tornando-o maior do que cerca de metade de todos os surtos de Ébola anteriormente conhecidos. No dia seguinte, a contagem aumentou: 86 casos e 59 mortes.

Antes do fim da semana acabar, foram comunicados casos na capital da Guiné, a primeira vez que o Ébola se tinha enraizado num ambiente urbano. No final de Março, um dos vizinhos da Guiné, a Libéria, estava a investigar possíveis casos.

De volta ao Canadá, a oferta de Kobinger à OMS tinha sido rejeitada. Ele soube que, algumas semanas mais tarde, a GSK, que estava a desenvolver a sua própria vacina contra o Ébola, também ofereceu a vacina à OMS. Também esta foi recusada.

Ainda assim, Kobinger viu um lado positivo: “A semente da [vacina] que estava disponível foi plantada”.

Ele mencionou a oferta ao Dr. Armand Sprecher, um especialista em Ébola com os Médicos Sem Fronteiras, que ele conhecia como um forte apoiante da vacina VSV. À medida que o Ébola se propagava da Guiné para a Libéria e Serra Leoa, o grupo, conhecido pela sigla do seu nome francês, MSF, tinha vindo a avisar enfaticamente a OMS e outros que as condições no terreno estavam a deteriorar-se rapidamente. Estimulado por Sprecher, MSF começou a insistir na utilização da vacina VSV.

A 8 de Agosto de 2014, a OMS declarou o surto como uma emergência sanitária global. Alguns dias mais tarde, o governo canadiano anunciou que iria doar a sua vacina à agência.

Foi um momento crucial, mas também criou um quebra-cabeças. A vacina era segura de utilizar? O que era uma dose apropriada? E como poderiam ser realizados ensaios em humanos no meio de uma epidemia?

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É amplamente considerado pouco ético utilizar medicamentos  ou vacinas não testadas em África, onde faltam por vezes salvaguardas clínicas e onde as memórias de escândalos perduram como a utilização pela Pfizer de uma droga contra a meningite que resultou na morte de 11 crianças em 1996. No entanto, dada a escala da crise em expansão, os especialistas estavam agora a vasculhar a literatura médica, à procura de quaisquer medicamentos existentes que pudessem ser reorientados para combater o Ébola, ou vacinas ou medicamentos experimentais, independentemente do local onde se encontravam em fase de desenvolvimento.

A OMS convocou uma reunião para determinar o melhor caminho a seguir. Concluiu que havia um “imperativo ético” de experimentar vacinas e terapias experimentais, dada a extraordinária ameaça que o Ébola representava. Mas foi também decidido que, para utilizar a vacina canadiana doada, os ensaios clínicos tinham primeiro de avaliar a sua segurança e estabelecer a dose apropriada. Era evidente para todos que a NewLink não tinha a perícia ou a largura de banda para assumir este trabalho.

Marie-Paule Kieny, que chefiava então a divisão da OMS encarregada de tentar estimular o desenvolvimento de medicamentos e vacinas para doenças como o Ébola, observou que a empresa nunca tinha conduzido um ensaio clínico. “Então, quando dizíamos: ‘Devíamos fazer um ensaio clínico em África’, eles estavam completamente perdidos”, recordou Kieny.

Os investigadores do NIH e do Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) começaram a planear um ensaio de Fase 1 para determinar a dose apropriada da vacina. Outros começaram a trabalhar nos ensaios da Fase 1 que seriam realizados na Suíça, Alemanha, Gabão, e Quénia.

A OMS e outros – incluindo agentes do governo dos Estados Unidos – começaram a lançar-se em busca de uma empresa farmacêutica mais experiente para fazer parceria, ou para adquirir a vacina da NewLink.

A lista de potenciais cavaleiros brancos não era longa. A Sanofi Pasteur não estava interessada. A Novartis tinha vendido a sua divisão de vacinas à GSK no início desse ano. A GSK estava a correr para testar a sua própria vacina experimental contra o Ébola. A divisão de vacinas da Johnson & Johnson, Janssen, também estava a trabalhar numa vacina contra o Ébola, mas não estava longe do que faziam a GSK ou a NewLink. Mas a Merck tinha experiência na produção de vacinas nos tipos de células em que a vacina VSV foi fabricada.

A empresa começou a desenvolver abordagens de campo a partir da OMS, da Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA), e outros perguntando se a Merck iria avançar. A Merck já tinha estado a debater o que poderia fazer para ajudar com o surto, e a vacina parecia uma boa solução.

“Já compreendemos como escalar a produção de vetores nesse sistema, e sabíamos como gerir todo o processo de escalada. Tínhamos um enorme know-how que era uma espécie de complemento ao trabalho que já tinha sido feito”, disse a Dra. Julie Gerberding, vice-presidente executiva da Merck e chefe para as comunicações estratégicas, política pública global, e saúde da população.

Gerberding disse que havia “clareza moral” na Merck que isto era algo que a empresa devia fazer.

No ansioso Outono de 2014, quando o Ébola estava a devastar a África Ocidental, parecia que as negociações entre a NewLink e a Merck estavam a demorar uma eternidade. Mas em termos de um acordo farmacêutico, as negociações aconteceram a uma velocidade louca.

“A Merck decidiu envolver-se desde o tipo de discussões exploratórias no início de Outubro até ao licenciamento da vacina em meados de Novembro, o que não tem precedentes em termos de tomada de decisões internas dentro da empresa, porque as pessoas reconheceram a sua urgência”, disse o Dr. Mark Feinberg, o diretor científico principal da empresa na altura.

A Merck concordou em pagar à NewLink 50 milhões de dólares pela licença. O acordo foi anunciado a 24 de Novembro de 2014.

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rVSV ZEBOV Ebola vaccineWRAIR

Nesse mesmo mês, por volta da altura em que os investigadores do NIH e do WRAIR chegaram a um acordo sobre a dose apropriada para a vacina, Kobinger fez uma descoberta que partiu o coração. Tratava-se da vacina a ser utilizada nos ensaios, doada pelo governo canadiano.

Desde a sua primeira iteração, quando Feldmann e a sua equipa viram que a vacina salvou ratos do Ébola, a vacina tinha sido feita com a glicoproteína da estirpe do Ébola Zaire conhecida como Mayinga. Mas algures ao longo da linha, uma característica chave da vacina tinha sido alterada.

A vacina de qualidade humana fabricada pelo contratante alemão continha a glicoproteína de uma estirpe diferente do Ébola Zaire.

Ninguém tinha dito a Kobinger a alteração que tinha sido feita; ele descobriu que Alimonti, que tinha feito todo o trabalho de preparação dos materiais para a IDT Biologika, tinha utilizado a glicoproteína diferente sob instruções de um dos seus supervisores. Ninguém fora do laboratório percebeu que a vacina que estava a ser testada em pessoas não era idêntica à que tinha sido estudada tão minuciosamente em animais.

Feldmann acreditava que a troca não teria qualquer impacto sobre a eficácia da vacina. “Muito francamente, a partir de uma perspetiva científica, não importa”, concordou Kobinger. “De uma perspetiva regulamentar, é muito importante”.

Kobinger disparou rapidamente um e-mail para a Food and Drug Administration para informar a agência da sua descoberta.

Ele temia fogo de artifício. Não foi isso que aconteceu. “Nunca mais ouvimos falar”, disse ele, notando o facto de que a Fase 1 de ensaios em humanos estar já em curso pode ter ajudado.

Ainda assim, Kobinger enviou urgentemente algumas doses para Montana para que Feldmann pudesse testar a vacina em primatas para garantir que a mudança não tinha afetado a eficácia da vacina. Não tinha afectado.

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COURTESY MERCK

 

À medida que os investigadores que conduziram os ensaios das Fases 1 e 2 levaram analizavam detalhadamente os seus dados, outros estavam a planear testes essenciais para a Fase 3. Os ensaios anteriores destinavam-se a determinar se a vacina era segura de administrar; a Fase 3 diria ao mundo se funcionava de facto.

O NIH tinha chegado a um acordo com a Libéria para testar tanto a vacina GSK como a vacina VSV que a Merck tinha adquirido. Os cientistas dos Centros de Controlo e Prevenção de Doenças iriam testar as vacinas na Serra Leoa.

O governo da Guiné também estava interessado em acolher um ensaio. Mas a infraestrutura sanitária do país era mais fraca do que a dos seus vizinhos, o que o tornava um local mais desafiante para a realização de um estudo. Quando nenhum outro grupo deu um passo em frente, a OMS anunciou que iria realizar um ensaio no país, com a ajuda de MSF.

O plano era de utilizar uma abordagem conhecida como vacinação em anel. As pessoas que tivessem tido contacto directo com qualquer pessoa infectada com Ébola deveriam ser vacinadas, tal como os seus contactos. O objectivo seria tanto proteger as pessoas no caminho do vírus, como bloquear a sua propagação.

Em vez de um controlo com placebo, os anéis eram atribuídos aleatoriamente à vacinação imediata, ou à vacinação após um período de 21 dias. Se houvesse mais casos entre as pessoas nos anéis que fossem vacinadas após esse período, a vacina estava a funcionar.

A abordagem era distinta da utilizada nos ensaios clássicos, em que os participantes eram selecionados aleatoriamente para obter uma intervenção ou um placebo, sem que nem os investigadores nem os participantes soubessem qual era o método administrado.

Para os proponentes, a vacinação em anel, um tipo de conceção de ensaio adaptativo, era a abordagem mais viável. Nem todos estariam de acordo.

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Marie-Paule Kieny (à esquerda), diretora-geral adjunta da OMS; Oyewale Tomori, professor da Universidade do Redentor na Nigéria; e Samba Sow, diretor-geral do Centro de Desenvolvimento de Vacinas no Mali, discutem os resultados de uma reunião de peritos liderada pela OMS sobre vacinas e medicamentos Ebola experimentais de rastreio rápido, em Setembro de 2014.FABRICE COFFRINI/AFP VIA GETTY IMAGES

 

Os profissionais de saúde guineenses constituíram o grosso da equipa que conduziu o ensaio de vacinação em anel.

O Dr. Abdourahmane Diallo, um médico de saúde pública que trabalha para o Ministério da Saúde da Guiné, foi um dos que respondeu ao apelo de ajuda da OMS. Ele recordou que os seus colegas estavam entusiasmados com a perspetiva de participar no estudo. “A única coisa na nossa mente era que queríamos avaliar se a vacina funcionava ou não porque queríamos contribuir se possível para encontrar uma solução”, disse Diallo ao STAT via e-mail.

Havia pistas de que estava a funcionar, lembrou ele. Outros concordaram. Os bairros onde a transmissão tinha sido intratável deixaram de produzir casos após a ocorrência da vacinação. “Mas isso não é prova, é claro”, disse Kieny da OMS. “Isso é apenas uma sensação”.

No entanto, em Junho, a análise dos dados e a comissão de controlo da segurança concluíram não ser provável que houvesse casos adicionais suficientes para alterar o resultado do estudo. A vacina tinha funcionado.

A partir de 10 dias após a vacinação – o tempo necessário para o sistema imunitário responder à vacina – não houve casos entre pessoas que tinham sido vacinadas nos primeiros anéis, mas houve casos entre os anéis de vacinação retardada.

O conselho de monitorização de dados e segurança recomendou que os profissionais de saúde vacinassem qualquer pessoa que tivesse entrado em contacto com pessoas infetadas pelo Ébola o mais rápido possível, em vez de atrasar algumas vacinações.

Em 31 de julho de 2015, menos de um ano após o governo canadiano  ter doado a vacina, os resultados dos ensaios foram publicados pela revista The Lancet. Em menos de 12 meses, tinham sido realizados 12 ensaios clínicos, desde um estudo de dosagem “first in man” até um ensaio de eficácia de Fase 3. “Isso nunca aconteceu”, disse Feinberg, que agora é CEO da Iniciativa Internacional de Vacinas contra a AIDS.

Num editorial, The Lancet chamou aos resultados destes ensaios “um feito científico e logístico notável”.

“Que tais resultados tenham sido possíveis é um testemunho não apenas das capacidades científicas das equipas de pesquisa, mas também do empenho das comunidades em vencer uma epidemia que devastou os seus países”, escreveram os editores da revista. “Antes deste trabalho, nenhum ensaio clínico desta escala tinha sido realizado no país.”

O ensaio da vacina da Guiné – o ensaio que quase não tinha acontecido – foi o único a chegar a uma conclusão. Os ensaios na Serra Leoa e na Libéria terminaram sem ter inscrito pacientes suficientes para o fazer.

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Uma mulher é vacinada nunm centro de saúde em  Conakry em Março de 2015 durante o ensaio clínico levado a cabo na Guinè-Conakry com a vacina rVSV-EBOV.CELLOU BINANI/AFP VIA GETTY IMAGES

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Uma rapariga é vacinada no Beni, DRC, em julho de  2019.JEROME DELAY/AP

 

Apesar do sucesso, o estudo produziu um efeito de retorno que foi quase instantâneo em alguns bairros.

Embora todos quisessem uma vacina eficaz contra o Ébola, houve um debate acalorado sobre se os estudos de conceção adaptados eram suficientes para provar que a vacina Merck atingia esse limiar. Os detratores eram orais.

“Foi feio, francamente. Foi feio”, disse Kieny. “Pensei que todos ficariam felizes em dizer: ‘Isto é ótimo’. Mas, na verdade, foi aqui que começou a pancadaria. “Isto não é um estudo. … ‘Apenas um ensaio aleatório controlado’. A campanha contra estes resultados foi simplesmente inacreditável.”

Tanto os resultados como a abordagem foram criticados – e até hoje são questionados  por alguns especialistas. Na primavera de 2017, a Academia Nacional de Ciências publicou um relatório sobre a condução da pesquisa durante os surtos de doenças que pôs em questão a forma como o ensaio foi conduzido assim como  os seus resultados.

“Concordamos que, considerados em conjunto, os resultados sugerem que a vacina provavelmente oferece alguma proteção aos recetores – possivelmente ‘proteção substancial’, como declarado no relatório preliminar”, escreveram os autores. “Contudo, continuamos incertos quanto à magnitude da sua eficácia, que na realidade poderia ser bastante baixa ou mesmo nula, uma vez que os limites de confiança em torno da estimativa imparcial incluem zero”.

No ensaio, a vacina tinha sido considerada 100% eficaz. Mas o número de pessoas inscritas era limitado, e nenhuma vacina funciona de cada vez. Ainda assim, os resultados foram suficientemente fortes para convencer a Merck a avançar com a vacina.

Fê-lo com o apoio do BARDA, que começou a financiar o rVSV-ZEBOV durante o surto na África Ocidental. O director da agência, Rick Bright, estimou que a mesma gastou cerca de 175 milhões de dólares para apoiar a produção da vacina e a validação das instalações de produção da Merck para a vacina na Alemanha.

Quando o Ébola surgiu na província de Equateur, na República Democrática do Congo, na Primavera de 2018, o país concordou em utilizar a vacina ao abrigo de um protocolo de “uso solidário” – semelhante ao protocolo utilizado num ensaio clínico quando não existe uma terapia aprovada. A vacinação recomeçou no país no atual surto, desta vez oito dias após ter sido declarada. Desde então, mais de 260.000 pessoas foram vacinadas.

“Estou realmente orgulhosa disso”, disse Rose sobre o papel desempenhado pela vacina. “Trabalhámos noite e dia… tentando pôr a VSV a funcionar e finalmente conseguimos que funcionasse”.

A 11 de Novembro de 2019, Ervebo foi aprovado pela Comissão Europeia, a primeira vez que foi licenciado por qualquer agência reguladora. A 21 de Dezembro, a FDA aprovou a vacina nos Estados Unidos.

Beth-Ann Coller, que tem sido a líder do projeto na Merck – outro herói não celebrado da vacina, disse Kobinger – emocionou-se um pouco descrevendo a sua reação à aprovação da vacina. “Estamos felizes e orgulhosos”, disse ela.

Kieny encerrou um pouco filosófico sobre o improvável sucesso do rVSV-ZEBOV.

“Quando as coisas correm realmente mal, muitas vezes é uma sucessão de pequenos problemas em que nenhum por si só poderia ter feito descarrilar o comboio. E por vezes, para que algo de bom aconteça, é a mesma coisa”, disse ela. “É apenas pela reunião de uma série de ações discretas e factos discretos, que cada um por si só não teria conseguido. Mas tudo junto faz disto um sucesso.”

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A autora: Helen Branswell, jornalista canadiana, repórter de Stat News sobre doenças infecciosas e questões de saúde. Foi reporter médica na Canadian Press durante 15 anos. Cobriu as pandemias de Ébola, Zika, SARS e gripe suína, bem como da atual pandemia de coronavírus. É licenciada em literatura inglesa pela Universidade St. Thomas em New Brunswick, Canadá.

 

 

 

 

 

 

 

 

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