Nature, 13 de Maio de 2020
Selecção e tradução de Júlio Marques Mota
Os investigadores têm-se mobilizado de uma forma sem precedentes para vencer a pandemia do coronavírus. Estão a reequipar laboratórios para se concentrarem no vírus, ajudando nos testes e, no caso dos cientistas clínicos, a trabalhar febrilmente para realizar estudos de investigação enquanto tratam pacientes em sistemas de saúde sobrecarregados.
Alguns testes clínicos – como o teste “Solidariedade” da Organização Mundial de Saúde de quatro potenciais terapias COVID-19 – são grandes e colaborativos. Envolvem equipas que trabalham em conjunto em vários locais para testar medicamentos candidatos contra o COVID-19. No entanto, na pressa de encontrar tratamentos, outros testes são mais pequenos, nem sempre incluem um grupo de controlo e não testam os medicamentos em suficientes doentes para fornecer resultados estatisticamente significativos.
No meio de uma pandemia, há espaço para essa exploração inicial de tratamentos potenciais para aqueles que estão gravemente doentes. Podem ser organizados rapidamente e não requerem recursos significativos, permitindo aos clínicos dos pequenos hospitais e aos que têm orçamentos mais reduzidos a realização de investigação. No entanto, em última análise, a procura de um medicamento eficaz exige o poder da escala e a aprendizagem que advém da colaboração. Além disso, é necessário que mais testes incluam grupos de controlo e garantam a transparência dos dados.
Estudos sobre o medicamento antiviral experimental fornecem um exemplo do caos clínico que pode resultar quando os testes não são bem concebidos. A Remesivir é amplamente considerada como um dos melhores candidatos contra a CoV-2-SARS. Ao longo dos últimos quatro meses, foi iniciada uma série de estudos para investigar a eficácia do remdesivir contra a COVID-19, mas que produziram resultados contraditórios.
As esperanças foram inicialmente suscitadas por uma análise precoce de 53 pessoas gravemente doentes com COVID-19 nos Estados Unidos, Europa, Canadá e Japão, às quais foi dado este remédio. Sessenta e oito por cento deles apresentaram uma melhoria clínica quando administrados (J. Grein et al. N. Engl. J. Med. http://doi.org/ggrm99; 2020).
No entanto, o estudo não incluiu um grupo de controlo e não foi um teste clínico organizado – incluiu antes observações de pacientes a quem o medicamento foi administrado, num esforço final para salvar as suas vidas.
Em contraste, um ensaio randomizado de remdesivir controlado por placebo na China, que começou com 236 pacientes COVID-19, não encontrou nenhum benefício significativo (Y. Wang et al. Lancet http://doi.org/ggtgvt; 2020). No entanto, a inscrição neste ensaio terminou prematuramente quando a epidemia na China diminuiu, deixando o ensaio sem participantes suficientes para detetar efeitos relativamente pequenos com rigor estatístico.
Também se levantaram esperanças quando a Gilead Sciences em Foster City, Califórnia – a empresa que faz o remdesivir e detém a patente – divulgou os resultados de um estudo de 397 pessoas em 29 de Abril. O estudo relatou que os pacientes podem ser tratados com um tratamento de cinco ou dez dias, mas como o estudo não incluía um grupo de controlo, era impossível concluir com certeza se o medicamento tinha sido eficaz.
No mesmo dia, o Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas dos EUA em Bethesda, Maryland, anunciou os resultados preliminares de um teste aleatório, controlado por placebo, com 1.063 participantes. De acordo com os resultados preliminares, aqueles que receberam o medicamento tiveram alta hospitalar ou reencontraram um “nível normal de atividade” após uma mediana de 11 dias no hospital, em comparação com 15 dias para aqueles que receberam placebo. Mas os resultados foram anunciados numa conferência de imprensa e os dados completos ainda não foram publicados. Assim, não sabemos, por exemplo, com que frequência os participantes sofreram efeitos secundários adversos, ou até que ponto os resultados dos grupos de controlo e tratamento corresponderam aos dos grupos de controlo em termos de idade e outras condições médicas.
Ensaios e atribulações
Dois outros medicamentos – a hidroxicloroquina e a cloroquina – são outro estudo de caso nas armadilhas de pequenos testes não controlados. Após estudos iniciais em células cultivadas em laboratório sugerirem que estes medicamentos poderiam ser eficazes contra CoV-2-SARS (M. Wang et al. Cell Res. 30, 269-271; 2020), foram iniciados testes clínicos em todo o mundo. Mas após vários testes – muitos dos quais são pequenos e descontrolados – os investigadores ainda não têm uma resposta clara sobre a eficácia dos medicamentos contra a COVID-19 no ser humano. Apesar disso – e apesar dos seus efeitos conhecidos no coração – líderes mundiais como o Presidente dos EUA, Donald Trump, alimentaram a corrida à utilização desses medicamentos.
Há outra forma. O estudo REMAP-CAP, por exemplo, é um grande estudo que testa vários tratamentos para a COVID-19, incluindo a hidroxicloroquina. Incluirá participantes de mais de 160 locais em 14 países. O estudo tira partido de conceções sofisticadas de ensaios clínicos que permitem aos investigadores adicionar grupos de tratamento ao teste atual – e remover aqueles que os dados preliminares indicam que não estão a funcionar bem. O REMAP-CAP beneficiou de um período de preparação: foi originalmente concebido para estudar a pneumonia, tendo desde então mudado o seu foco para se concentrar no COVID -19.
Uma emergência pandémica é uma razão para trabalhar mais rapidamente, mas os investigadores não devem perder de vista o risco inerente às intervenções experimentais para o doente. Para compensar este risco, os testes clínicos devem ser concebidos da forma mais robusta possível. Alguns testes têm de ser de pequena envergadura, explorações iniciais de tratamentos potenciais; mas depois disso, os investigadores precisam de pensar em grande. É importante avançar rapidamente para testes colaborativos de maior envergadura – que atravessem fronteiras e partilhem conhecimentos especializados – que tenham mais probabilidades de mostrar o que realmente funciona.
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