Incentivado pelo seu pai, grande amante da ópera, começou cedo a estudar música. Após alguns anos de desacerto, com papéis inadequados para a sua voz, estreia-se durante a II Guerra Mundial nos palcos italianos, em Milão, com Madama Butterfly.
A sua voz poderosa e presença carismática, o profissionalismo que o fazia preparar meticulosamente cada actuação, a capacidade interpretativa, a facilidade de interacção com o público tornaram-no, ao longo das décadas de 1950, 60 e 70 uma das referências máximas do canto lírico.
Extraordinário intérprete de Puccini, Verdi, Bellini e Giordano, del Monaco decidiu retirar-se em definitivo dos palcos em 1976, com I Pagliacci.
Umas das menos populares obras de Puccini (nunca atingiu a notoriedade de La Bohème ou Madama Butterfly, por exemplo), La Fanciulla del West (A Rapariga do Oeste) é uma ópera em três actos, estreada no Metropolitan de Nova Iorque, em 1910. Uma adaptação do livro The Girl of the Golden West, de David Belasco, a sua acção decorre no velho Oeste americano, entre cowboys, garimpeiros e lutas de saloon. Do terceiro acto, Mario del Monaco canta Per Lei Soltanto… Ch’ella Mi Creda.
