Waste in covid-19 research, por Paul P. Glasziou, Sharon Sanders e Tammy Hoffman
BMJ – British Medical Journal, 12 de Maio de 2020
Selecção e tradução de Júlio Marques Mota
Uma avalanche de investigação de má qualidade está a sabotar uma resposta eficaz baseada em provas
O mundo da investigação médica está a responder à pandemia de Covid-19 a uma velocidade vertiginosa. O turbilhão da investigação global tem tido consequências mistas. Os aspetos positivos incluem um acesso mais alargado aos estudos Covid-19, uma maior colaboração, uma governação acelerada e aprovações éticas de novos estudos clínicos e uma utilização mais alargada das pré-impressões.
Mas muitos problemas tornaram-se evidentes. Antes da pandemia, estimava-se que até 85% da investigação era desperdiçada devido a questões de deficiência, conceção deficiente dos estudos, regulamentação e realização ineficazes e falta ou má comunicação dos resultados (1). Muitos destes problemas são agora ampliados na investigação Covid-19, com limitações de tempo e infraestruturas de investigação inadequadas a contribuir para estes problemas.
Testes
Desde o início da pandemia, registou-se um número extraordinário de testes em torno do Covid-19. A National Library of Medicine’s Clinical Trials.gov lista 1087 estudos sobre o Covid-19. Embora alguns forneçam informações úteis, muitos são demasiado pequenos e mal concebidos para serem úteis, servindo apenas para aumentar o ruído à volta do Covid-19.
Dos 145 testes registados com hidroxicloroquina, por exemplo, 32 têm uma amostra planeada de ≤100, 10 não têm grupo de controlo e 12 são comparativos mas não aleatórios. As medidas de resultados variam consideravelmente, e apenas 50 parecem ser multicêntricas. É surpreendente que apenas um deles forneça um protocolo, e mesmo os pormenores limitados do registo revelam alterações injustificadas nos resultados (2).
O desequilíbrio dos temas dos ensaios é preocupante, nomeadamente a raridade dos testes de intervenções não medicamentosas (3). Embora as intervenções não medicamentosas sejam a base da atual atenuação, encontrámos apenas dois testes de máscara no ClinicalTrials.gov e nenhum examinou o distanciamento social, o efeito ou o cumprimento de quarentena, a higiene das mãos ou outras intervenções não relacionadas com a droga.
O financiamento da investigação Covid-19 reflete este triste desequilíbrio. Uma pesquisa no Covid-19 Research Project Tracker, uma base de dados em linha de projetos Covid-19 financiados, quase não encontrou investigação primária sobre os efeitos das intervenções não medicamentosas sobre a transmissibilidade, em comparação com centenas de projetos de intervenção de medicamentos no valor de, pelo menos, 74 milhões de dólares (60 milhões de libras; 67 milhões de euros) (4).
Versões preliminares
As versões preliminares permitiram um acesso rápido aos resultados dos estudos. O número de artigos publicados no MedRxiv aumentou mais de 400% (de 586 nas últimas 15 semanas de 2019 para 2572 nas primeiras 15 semanas de 2020), enquanto o número de visualizações e downloads aumentou num fator de 100 (5).
No entanto, muitas das versões preliminares são pouco divulgadas. Uma análise sistemática da proporção de casos Covid-19 assintomáticos revelou que a base de amostragem para a maioria dos estudos não era clara, que os casos em falta não estavam documentados e que o termo “assintomático” não estava definido.
Também encontrámos discrepâncias entre o texto e as tabelas. Muitos destes problemas poderiam ser corrigidos antes da publicação completa (que nem sempre se segue), mas a fraca qualidade dos relatórios torna difícil avaliar e sintetizar a investigação já realizada.
O acesso a versões preliminares também levou a uma divulgação irresponsável, com estudos errados a serem captados pelos meios de comunicação social. A publicação da versão preliminar do primeiro estudo sobre hidroxicloroquina em 20 de Março de 2020 – um estudo não randomizado de 46 pacientes com análises inadequadas (6) – foi citado 520 vezes, enquanto um estudo randomizado maior sobre hidroxicloroquina, publicado no MedRxiv em 14 de Abril não mostrando nenhum benefício (7), recebeu muito menos atenção.
A atenção desequilibrada dos meios de comunicação social dada ao primeiro estudo desencadeou uma vaga de investigação provavelmente desnecessária ou mal orientada: 135 estudos sobre hidroxicloroquina foram registados no ClinicalTrials.gov desde 20 de Março.
Desperdício, duplicação
É importante reproduzir determinados estudos, mas a duplicação desnecessária de estudos é um desperdício. O grande número de ensaios registados que avaliam a hidroxicloroquina é uma ilustração disso, mas o desperdício também ocorre noutros tipos de investigação. Foram realizados em paralelo pelo menos cinco estudos sistemáticos sobre máscaras faciais para pessoas que vivem na comunidade (8,9,10,11,12).
A infraestrutura de investigação para a colaboração e comunicação é extremamente limitada, com fissuras no sistema tornadas mais evidentes pelo ritmo e volume da investigação do Covid-19. Os registos não existem para a maioria dos tipos de estudos. Quando há uma corrida global para procurar uma doença, um portal centralizado e acessível (acolhido pela Organização Mundial de Saúde, por exemplo) de toda a investigação e síntese em curso seria inestimável.
Estão em curso várias colaborações importantes de investigação com a investigação do Covid-19. Talvez a mais notável seja a Coalition for Epidemic Preparedness Innovation (CEPI), que já dispõe de mecanismos de financiamento e coordenação de vacinas e está a desenvolver e testar em paralelo oito vacinas candidatas.
Do mesmo modo, a infraestrutura de ensaios multicêntricos do Reino Unido permitiu o ensaio RECOVERY de quatro tratamentos Covid-19, recrutando mais de 9.000 pacientes em 173 centros em menos de dois meses (13). Mas tais exemplos são raros e tem faltado a coordenação de muitas áreas importantes da investigação pandémica. Dado o risco de uma vacina poder ser ineficaz, parcialmente eficaz ou atrasada, há uma necessidade urgente de um organismo semelhante à CEPI que possa coordenar e apoiar a investigação negligenciada sobre intervenções não medicamentosas, tais como distanciamento, higiene das mãos, máscaras, rastreabilidade e modificações ambientais, que até agora têm sido o único meio de controlo eficaz.
Este enorme desperdício de investigação não é novo, mas tem sido exacerbado por uma precipitação inspirada por uma pandemia. Embora a fraca qualidade da investigação Covid-19 tenha de ser abordada imediatamente, outros problemas têm de ser abordados a longo prazo, e certamente antes da próxima pandemia.
Referências:
(1) ↵ Chalmers I, Glasziou P. Avoidable waste in the production and reporting of research evidence. Lancet2009;374:86–9. doi:10.1016/S0140-6736(09)60329-9 pmid:19525005 CrossRef PubMed Web of Science Google Scholar
(2) ↵ ClinicalTrials.gov. History of changes for study: NCT04280705, 1 May 2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT04280705?A=10&B=15&C=Side-by-Side#StudyPageTop.
(3) ↵ Hoffmann T, Glasziou P. What if the vaccine or drugs don’t save us? Plan B for coronavirus means research on alternatives is urgently needed. The Conversation, 21 Apr 2020. https://theconversation.com/what-if-the-vaccine-or-drugs-dont-save-us-plan-b-for-coronavirus-means-research-on-alternatives-is-urgently-needed-136833.
(4) ↵ UK Collaborative on Development Research, Global Research Collaboration for Infectious Disease Preparedness. COVID-19 research project tracker. 1 May 2020 https://www.ukcdr.org.uk/funding-landscape/covid-19-research-project-tracker/.
(5) ↵ Yan W. Coronavirus tests science’s need for speed limits. New York Times 2020 Apr14. https://www.nytimes.com/2020/04/14/science/coronavirus-disinformation.html.
(6) ↵ Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents2020:105949. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949 pmid:32205204
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(7) ↵ Tang W, Cao Z, Han M, Wang Z, Chen J, Sun W, et al. Hydroxychloroquine in patients with covid-19: an open-label, randomized, controlled trial. medRxiv 2020.04.10.20060558 [Preprint]. doi:10.1101/2020.04.10.20060558.
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(12) ↵ Perski O, Simons D, West R, Michie S. Face masks to prevent community transmission of viral respiratory infections: A rapid evidence review using Bayesian analysis. https://www.qeios.com/read/1SC5L4 [preprint]
(13) ↵ A randomised trial of treatments to prevent deaths in patients hospitalised with COVID-19 (coronavirus). ISRCTN50189673. ISRCTN Registry 2020. http://www.isrctn.com/ISRCTN501896