Os epidemiologistas entre dois muros: o mundo biológico e o mundo financeiro – Doenças infecciosas emergentes e re-emergentes: o perpétuo desafio (Conferência em memória de Robert H. Ebert em 2005) (2/2). Por Anthony S. Fauci

Espuma dos dias cientistas entre dois mundos

Da história impensável da descoberta da vacina contra o Ébola ao Covid 19

Seleção e tradução de Júlio Marques Mota

N.E. Dada a extensão deste texto, publicamo-lo em duas partes.

Conferência em memória de Robert H. Ebert em 2005 – Doenças infecciosas emergentes e re-emergentes: o perpétuo desafio (2ª parte-conclusão)

Anthony Fauci Por Anthony S. Fauci

Relatório de 26/10/2006 publicado por Milbank (ver aqui)

 

(2ª parte-conclusão)

 

Malária e Tuberculose

A malária [ou paludismo] é uma daquelas doenças sobre a qual a maioria das pessoas no mundo desenvolvido simplesmente não pensa. No entanto, mais de um milhão de pessoas com paludismo morrem todos os anos. A cada 30 segundos, uma criança morre de paludismo (22). Nos últimos anos, fizemos progressos consideráveis na investigação da malária. Os cientistas completaram agora a sequência genómica do parasita mais virulento causador da malária, Plasmodium falciparum, bem como a de Anopheles gambiae, uma das espécies importantes de mosquitos que transporta o parasita (23) (24). Com a sequência do genoma humano também disponível, temos os genomas do hospedeiro, o vector, e o micróbio completamente sequenciados. Esta informação pode agora ser útil na conceção de medicamentos e vacinas eficazes, bem como em outras áreas de controlo da malária. Mais recentemente, um ensaio de uma vacina contra a malária realizado entre crianças em Moçambique mostrou uma eficácia de 30% na prevenção da infeção e quase 60% na prevenção de doenças graves (25). Embora a vacina não seja tão eficaz como as vacinas infantis mais comummente utilizadas, tem o potencial de salvar milhões de vidas.

A tuberculose é outro grande assassino, causando a morte de cerca de dois milhões de pessoas por ano (26). Cerca de um terço da população mundial está infetada com a micobactéria que causa a tuberculose, e quase quatro milhões têm a doença ativa em qualquer altura, incluindo os 300.000 novos casos de tuberculose resistente a múltiplas drogas que se desenvolvem todos os anos (26). A tuberculose é especialmente prevalente entre os doentes com HIV/SIDA: cerca de 46% das pessoas no mundo em desenvolvimento com HIV estão co-infectadas com tuberculose, e 13% das mortes entre os indivíduos infetados com HIV são de tuberculose disseminada (26).

 

Gripe

A gripe, por muito comum que seja, é uma doença muito mal compreendida. Todos os anos enfrentamos a gripe sazonal, ou interpandémica. A gripe sazonal mata cerca de 250.000 a 300.000 pessoas por ano em todo o mundo (27). Nos Estados Unidos, 36.000 pessoas morrem todos os anos, mais de 90% das quais com 65 anos ou mais (28). Sobreposta a este ciclo anual está a ameaça sempre presente de uma pandemia de gripe. Uma pandemia ocorre através da exposição a um micróbio para o qual não existe imunidade de base na população.

A pior pandemia de gripe da história ocorreu em 1918-1919 (29). Houve 40 milhões de mortes em todo o mundo e meio milhão de mortes nos Estados Unidos. Ao contrário da gripe sazonal que normalmente mata os idosos, a pandemia de 1918 matou também os jovens. Embora fossem fundamentalmente saudáveis, morriam pessoas de 20, 30 e 40 anos de idade porque não tinham imunidade ao vírus, e o vírus era particularmente virulento.

As estirpes do vírus da gripe são designadas pela composição das suas proteínas de hemaglutinina e neuraminidase. A principal estirpe da gripe que circulou em 2005 foi uma estirpe H3N2. Praticamente todos os anos, a sequência da estirpe prevalecente sofre uma ligeira mutação num processo conhecido como deriva. Uma deriva de uma estirpe H3N2 Panamá para uma estirpe H3N2 Fujian (como ocorreu na época da gripe 2003-2004) representa uma mutação relativamente menor; se fosse vacinado ou fosse imune a uma estirpe Panamá, também abrigaria um certo grau de imunidade de base a uma estirpe Fujian, de reacção cruzada.

No entanto, ocorre uma mudança antigénica quando surge uma estirpe de gripe que é substancialmente diferente de qualquer coisa a que a população tenha sido previamente exposta. A figura 4 ilustra os calendários das três pandemias de gripe que ocorreram no século XX. Em 1918, o H1N1 primeiro, em 1957 apareceu H2N2 e em 1968, vimos ela primeira vez o vírus H3N2 (29).

Nos últimos anos, muitas mais estirpes de gripe surgiram com a capacidade de infetar humanos. A estirpe H5N1 provavelmente evoluiu de alguns bandos de galinhas em Hong Kong (onde foi notada pela primeira vez em 1996 e infetou um pequeno número de humanos em 1997) para a situação atual em que infetou numerosos bandos, bem como aves selvagens em todo o Sudeste Asiático (30). Centenas de milhões de aves foram infetadas; mais de 100 milhões de galinhas morreram ou foram abatidas para retardar a propagação do vírus H5N1.

Estamos agora confrontados com aquilo a que eu chamo uma escala crescente de probabilidades de agravamento. Se algumas aves forem infetadas, há um problema, mas não um grande problema. Quando mais aves são infetadas, o problema é cada vez maior. Quando o vírus salta para os seres humanos, o problema está a tornar-se ainda mais grave. Se saltar para um número significativo de seres humanos, a ameaça torna-se ainda mais grave.

Entre Dezembro de 2003 e 28 de Junho de 2005, 108 casos confirmados em laboratório de infeção humana com o vírus da gripe aviária H5N1 e 54 mortes foram declarados à Organização Mundial de Saúde (30). Não há muito tempo, os primeiros casos documentados de transmissão entre humanos foram notificados numa família tailandesa (31). É visível que o vírus está a filtrar-se entre as populações de aves no Sudeste Asiático. Se o vírus desenvolver a capacidade de transmitir com eficiência de humano para humano, então temos os antecedentes de uma pandemia de gripe. É provável que isso venha a acontecer? Não, não é provável, mas é bastante possível e significativamente mais provável do que era há 10 anos atrás. Em resposta, estamos a fazer o que deveríamos estar a fazer: investigação básica para compreender os fatores de virulência, os fatores que permitem a transmissão de uma espécie animal para outra espécie animal, e os mecanismos de transmissibilidade.

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Fonte: World Health Organization. 2005. Avian Influenza: Assessing the Pandemic Threat; http://www.who.int/csr/disease/influenza/WHO_CDS_2005_29/en/

Desenvolvemos uma vacina H5N1 com base no vírus que circula actualmente na Ásia; um ensaio clínico desta vacina foi iniciado em Abril de 2005. Os resultados iniciais mostram que a vacina é segura e imunogénica. O governo dos EUA adquiriu dois milhões de doses da vacina H5N1 para o reserva estratégico nacional e também começou a armazenar o composto antiviral conhecido como Tamiflu, que é eficaz contra o vírus H5N1. Estes esforços fazem parte do Plano de Resposta e Prevenção para a Pandemia de Gripe do HHS (32).

SARS

Há quase três anos, o mundo deparou-se com outro micróbio recentemente emergente – um coronavírus anteriormente desconhecido – que causou a síndrome respiratória aguda grave (SARS). Felizmente, a morbilidade e mortalidade associadas ao surto de SARS não foram tão grandes como o que observamos todos os anos com a gripe. O surto de SARS revelou-se um estudo clássico em epidemiologia no que diz respeito ao rastreio da fonte pontual, da propagação, e da contenção. O SARS apareceu pela primeira vez na província de Guangdong, na China. Só foi notificada às autoridades quando surgiu em Hong Kong, quando o primeiro caso documentado (caso índice), que viajou de Guangdong para Hong Kong, ficou no hotel Metropole e infetou pelo menos 14 pessoas (33). Estes indivíduos fizeram algumas viagens por todo o mundo. Em poucos meses tivemos uma epidemia que trespassou temporariamente o mundo e causou danos económicos extraordinários no Canadá, China, e Hong Kong, e outros países. Foram notificados 8.098 casos e 774 mortes (33).

O vírus SARS ensinou-nos uma lição importante. Cientistas académicos, autoridades responsáveis pela  saúde pública, e empresas farmacêuticas agiram em conjunto de uma forma sem precedentes, levando ao desenvolvimento de candidatos promissores à vacina em tempo recorde. O novo micróbio foi identificado em Março de 2003 e foi rapidamente sequenciado; uma vacina foi desenvolvida até ao mês de Março seguinte. Em Dezembro de 2004, teve início um ensaio clínico da vacina do SARS (34). Este foi provavelmente o período de tempo mais rápido na história da investigação biomédica desde a identificação de um micróbio anteriormente desconhecido até ao início de um ensaio clínico. Um progresso tão rápido não poderia ter ocorrido há 30 ou 40 anos. Assim, à medida que os micróbios continuam a emergir, continuamos a desenvolver avanços tecnológicos que, esperemos, nos manterão um passo à frente dos nossos inimigos microbianos.

Vírus do Nilo ocidental

Enquanto SARS é uma infecção emergente, o vírus do Nilo Ocidental é uma infecção reemergente. Tem existido em África e no Médio Oriente há décadas, se não séculos. Em 1999, desembarcou em Queens, Nova Iorque, através de uma rota desconhecida. A infecção passou então a circular anualmente por todo o país, com diferentes bolsas quentes cada ano (35) (36). Em 1999, o ponto quente era Long Island e Nova Iorque. No ano 2000, espalhou-se um pouco, e muitas pessoas não estavam terrivelmente preocupadas. No entanto, todos os ingredientes para uma epidemia estavam no lugar: o mosquito certo, o micróbio certo, e hospedeiros adequados. Em 2001, os focos de epidemia expandiram-se por todo o estado de Nova Iorque e para Connecticut, Maryland, e Florida. Em 2002, surgiram bolsas de infecção no Midwest, e mais a oeste em 2003. Em 2004, a epidemia tinha atravessado as Montanhas Rochosas e emergiu na Califórnia, Arizona e Colorado. Em 2004, foram registados 2.470 casos e 88 mortes (36). É provável que o Nilo Ocidental siga o caminho de outras encefalopatias infecciosas como a encefalite de St. Louis e a encefalite equina oriental, tornando-se parte da matriz de base das doenças infecciosas.

A atenção da investigação também se moveu rapidamente para responder ao vírus da febre do Nilo Ocidental. Em particular, os cientistas criaram uma vacina quimérica contra o vírus do Nilo Ocidental. Os genes que codificam os antigénios imunodominantes do vírus do Nilo Ocidental (um flavivírus) foram unidos ao genoma de uma vacina atenuada contra o vírus da febre amarela (outro flavivírus) para produzir uma vacina contra a febre amarela quimérica/vírus do Nilo Ocidental. Esta vacina está agora em ensaios clínicos com resultados iniciais promissores. Uma vacina quimérica semelhante foi também criada com um vector atenuado do vírus da dengue. Outras abordagens da vacina do Nilo Ocidental também estão a ser seguidas, incluindo uma vacina de ADN e vacinas recombinantes de subunidades, bem como novas abordagens terapêuticas (37).

 

Vírus Marburgo

Recentemente, tivemos um surto do vírus Marburgo em Angola. Este vírus, relacionado com o vírus Ebola, foi detetado pela primeira vez em 1967 em Marburg, Alemanha, quando pessoas que trabalhavam com macacos do Uganda foram infetadas, resultando em sete mortes. Ao longo dos anos no Quénia, África do Sul, República Democrática do Congo, e mais recentemente em Angola, o vírus reapareceu. Felizmente, os surtos de Marburgo e Ébola tendem a aparecer em regiões localizadas e não desencadearam epidemias em todo o mundo. Ao contrário da gripe, que se propaga mesmo quando as pessoas estão relativamente assintomáticas, o Ébola e o Marburgo são geralmente transmitidos por pessoas que estão mortalmente doentes. As pessoas em maior risco de contrair doenças são familiares, médicos e enfermeiros em hospitais, agências funerárias e outras pessoas que entram em contacto próximo com indivíduos infetados. A menos que o vírus seja utilizado como agente do bioterrorismo, é improvável que o mundo venha a sofrer uma epidemia de Ébola ou Marburgo, meramente devido à forma algo restrita da sua transmissão.(38)

 

Bioterrorismo

Um daqueles dias na história que nunca esqueceremos é o 11 de Setembro de 2001. Mal tinha a poeira assentado no Ground Zero em Nova Iorque e no Pentágono quando um bioterrorista desconhecido enviou esporos de antrax pelo correio, resultando em 22 casos de antrax e cinco mortes (39). Ao contrário de outras doenças infecciosas, o antrax não é transmissível, no entanto, praticamente imobilizou Washington D.C. Houve pessoas com medo de abrir o seu correio, e várias instalações de correio foram encerradas. Os edifícios de escritórios do Congresso foram encerrados durante meses. Uma grande infusão de recursos foi investida na investigação do bioterrorismo, e a questão de como tal investigação deveria ser conduzida foi objecto de muito debate. Deveria ser feita de forma aberta ou secretamente? Defendi que tal investigação deveria ser feita de forma aberta e transparente por investigadores que de qualquer forma estão a estudar doenças emergentes e reemergentes. Com uma infusão de recursos, desenvolvemos um plano estratégico e agendas de investigação, agora amplamente transparente e disponível, que apela à investigação fundamental básica como matriz para o desenvolvimento de contramedidas contra agentes do bioterrorismo.(40)

 

Um Novo Paradigma

Um dos objetivos da investigação das doenças infeciosas é o desenvolvimento e produção de contramedidas. A comunidade académica tem estado fundamentalmente preocupada com a investigação básica e desenvolvimento de conceitos, e na sua maioria tem deixado o desenvolvimento de produtos para a indústria. Quando a indústria tem um produto que sabe que irá gerar uma grande margem de lucro, não precisa de muito incentivo externo para fazer o desenvolvimento avançado de produtos. No entanto, se confrontadas com a escolha de colocar 200 milhões de dólares numa nova área, as empresas farmacêuticas farão um produto para combater um micróbio emergente, para o qual existe um mercado incerto, ou irão desenvolver um novo Viagra ou um melhor Lipitor? A resposta, pelo menos em termos de resposta ao acionista, é óbvia. Assim, para o desenvolvimento de produtos para questões de saúde pública é necessário um novo paradigma. No atual paradigma, a comunidade de investigação biomédica fornece o impulso sob a forma de desenvolvimento de conceitos. Aquilo que incita é geralmente a procura do mercado. No entanto, não há uma grande procura no mercado de contramedidas para as infeções emergentes. Assim, temos de fazer as coisas de forma diferente, e estamos a começar a observar uma mudança. Estamos agora a ver parcerias com a indústria alimentadas em parte por programas que se desenvolveram como resultado do projeto de lei Bioshield que foi assinado no Verão de 2004. Através deste projeto, 5,6 mil milhões de dólares foram postos de lado para garantir à indústria que esta fizesse um produto que sirva uma importante necessidade de saúde pública, o governo irá comprá-lo a um preço justo, mesmo que nunca seja utilizado. Isto constitui um incentivo importante para que a indústria se envolva nesta ideia [de bem público] .(41)

Como resultado destes esforços, foram desenvolvidas várias contramedidas críticas. Começámos com 18 milhões de doses da clássica e comprovada vacina contra a varíola, mas agora temos mais de 300 milhões de doses, suficientes para todos os habitantes do país. Embora seja uma vacina muito eficaz, existem efeitos secundários raros mas graves, que levaram a comunidade de investigação biomédica e a comunidade de saúde pública a desenvolver uma vacina de segunda geração que é muito mais segura. Além disso, estão a ser desenvolvidos novos medicamentos antivirais. Por exemplo, há vários meses, os investigadores descobriram que um potencial medicamento anticancerígeno que bloqueia uma cascata de transdução de sinal celular também interfere com o fator de crescimento da varíola, essencial para a entrada e replicação do vírus da varíola (42). Assim, a ciência puramente fundamental abriu uma nova via possível para o desenvolvimento de contramedidas para a varíola e outros vírus que bloqueiam as vias celulares. Outros desenvolvimentos incluem uma vacina contra o antrax de próxima geração, vacina contra o Ébola, e anticorpos monoclonais contra a toxina do botulismo.

Ao educarmos a próxima geração de médicos e investigadores, é importante manter esta mudança de paradigma em mente. Precisamos de ajudar os estudantes de medicina de hoje a compreender que eles fazem parte de um empreendimento global que engloba múltiplas facetas de cuidados a pacientes e desenvolvimento de medicamentos. Como lutamos para manter um passo à frente das doenças que nos desafiam, pode não ser suficiente ser simplesmente um bom médico ou um bom cientista. Temos de desenvolver parcerias entre clínicos, investigadores, governo e indústria para detectar e diagnosticar doenças; para conduzir investigação básica, aplicada e clínica; para desenvolver contramedidas eficazes; para fabricar vacinas e medicamentos para prevenir e tratar doenças; e para entregar estas terapias aos pacientes que delas necessitam. Os estudantes de medicina de hoje desempenharão um papel importante em todos os aspectos dos nossos esforços para combater as doenças infecciosas.

É evidente que contaremos fortemente com a ciência fundamental, com as suas aplicações, o seu capital intelectual, e as instalações de investigação na luta contínua entre micróbios e seres humanos, um desafio que é perpétuo. Gostaria de terminar citando o Dr. Joshua Lederberg, uma pessoa que admiro há muitos anos, que o tem dito muito melhor do que eu poderia dizer:

O futuro da humanidade e dos micróbios irá provavelmente desenrolar-se como episódios de um filme de suspense que poderia intitular-se A Nossa Inteligência Versus os Seus Genes.(43)

 

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O autor: Anthony S. Fauci [1940 – ], médico, imunologista, investigador e cientista estadounidense, recebeu o seu grau de MD pela Cornell UniversityMedical College em 1966. Concluiu então o estágio no New York Hospital -Cornell Medical Center. Em 1968, ingressou nos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) como associado clínico no Laboratório de Investigação Clínica (LCI) do Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas (NIAID). Em 1974, tornou-se chefe da Secção de Fisiologia Clínica, LCI, e em 1980 foi nomeado chefe do Laboratório de Imunoregulamentação, cargo que ainda ocupa. Em 1984, o Dr.Fauci tornou-se director do NIAID, onde supervisiona uma extensa carteira de investigação básica e aplicada para prevenir, diagnosticar, e tratar doenças infecciosas e imuno-mediáticas, incluindo VIH/SIDA e outras doenças sexualmente transmissíveis; doenças de potenciais agentes de bioterrorismo; tuberculose; malária; doenças auto-imunes; asma; e alergias. O Dr. Fauci serve como um dos principais conselheiros da Casa Branca e do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA sobre questões globais da SIDA, e em iniciativas para reforçar a preparação médica e de saúde pública contra possíveis ataques bioterroristas futuros. O Dr. Fauci tem dado muitas contribuições para a investigação básica e clínica sobre a patogénese e tratamento de doenças imuno-mediadas. Foi pioneiro no campo da imunoregulação humana ao fazer uma série de observações científicas básicas que servem como base para a actual compreensão da regulação da resposta imunitária humana. Para além disso, o Dr. Fauci é amplamente reconhecido por delinear os mecanismos precisos através dos quais os agentes imunossupressores modulam a resposta imune humana. Ele desenvolveu terapias eficazes para doenças anteriormente fatais como a aspoliarterite nodosa, a granulomatose de Wegener, e a granulomatose linfomatóide. O trabalho do Dr. Fauci sobre o tratamento da poliarterite nodosa e da granulomatose de Wegener foi classificado como um dos avanços mais importantes na gestão de pacientes em reumatologia nos últimos 20 anos, tendo o Dr. Fauci feito contribuições seminais para a compreensão de como o vírus da SIDA destrói as defesas do corpo, levando à sua susceptibilidade a infecções mortais. Também delineou os mecanismos de indução da expressão do VIH por citocinas endógenas. Além disso, tem sido instrumental no desenvolvimento de estratégias para a terapia e reconstituição imunitária de doentes com esta doença grave, bem como para uma vacina destinada a prevenir a infecção pelo VIH. Ele continua a dedicar muito do seu tempo de investigação à identificação da natureza dos mecanismos imunopatogénicos da infecção pelo VIH e o âmbito das respostas imunitárias do organismo ao retrovírus da SIDA. Fauci é membro da Academia Nacional de Ciências, da Academia Americana de Artes e Ciências, do Instituto de Medicina (membro do conselho), da Sociedade Filosófica Americana, e da Academia Dinamarquesa Fiel de Ciências e Cartas, bem como de várias outras sociedades profissionais, incluindo o Colégio Americano de Médicos, a Sociedade Americana de Investigação Clínica, a Associação de Médicos Americanos, a Sociedade Americana de Doenças Infecciosas, a Associação Americana de Imunologistas, e a Academia Americana de Alergia, Asma e Imunologia. Escreve nos conselhos editoriais de muitas revistas científicas; como editor dos Princípios de Medicina Interna de Harrison; e como autor, co-autor, ou editor de mais de mil publicações científicas, incluindo vários livros de texto.

 

 

 

 

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